Estudo do papel de PTX3 na Biologia dos Tumores

A PTX3 é uma proteína de fase aguda que tem uma ação pleiotrópica e papel essencial, não redundante, na imunidade inata. Recentemente, estudos tem sugerido que PTX3 possa ter um papel na biologia dos tumores. Entretanto, há uma controvérsia se PTX3 age como um promotor de neoplasias ou como um onco-supressor. Níveis aumentados de PTX3 foram detectados em pacientes com tumores no pulmão, próstata, fígado e pâncreas, bem como em pacientes portadores de doenças mieloproliferativas que predispõem ao câncer. Alguns autores apontam PTX3 como um biomarcador de câncer que teria um papel na progressão tumoral, principalmente com base em dados que mostram a associação do aumento da expressão in situ de PTX3 no câncer de mama com um perfil menos diferenciado e mais agressivo das células tumorais e resistência à quimioterapia. A maioria dos estudos, contudo, descrevem PTX3 como sendo um fator do microambiente capaz de promover a supressão de neoplasias por regular a inflamação associada aos tumores, mediada pelo complemento e mantida pelos macrófagos. Outras evidências do possível papel onco-supressor de PTX3 vem dos artigos que mostram a hipermetilação do promotor e regiões regulatórias do gene de PTX3 em alguns tipos de câncer como coloretal, de esôfago, câncer de ovário e leiomiosarcomas. Além disso, foi demonstrado que a interação proteína-proteína de PTX3 com membros da família dos fatores de crescimento de fibroblasto (FGF), em particular FGF2 e FGF8, inibe a ação biológica destes fatores. Os fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) ativam, nas células, uma série de vias de sinalização relacionadas à sobrevivência, proliferação, diferenciação, migração, captação de metabólitos e angiogênese. A desregulação do sistema FGF/FGFR contribui para a proliferação de células neoplásicas e desenvolvimento de resistência das células tumorais a quimioterápicos. Nesse contexto, a identificação e avaliação de antagonistas naturais do sistema FGF/FGFR ganha relevância. PTX3 pode ser uma molécula alvo para o desenvolvimento de terapias multimodais para o tratamento de neoplasias, sendo, portanto, importante conhecer a sua ação na biologia dos tumores. O objetivo desta proposta é avaliar o papel de PTX3 na biologia de sarcomas e melanomas tanto humanos quanto murinos. Para tal, linhagens celulares derivadas destes tipos de tumores serão tratadas com a proteína PTX3 recombinante e os efeitos do tratamento sobre as taxas de proliferação, migração e crescimento independente de ancoragem serão analisados. Alternativamente, as células serão transfectadas para expressarem níveis aumentados de PTX3. As células transfectadas serão inoculadas em modelo animal e o impacto da expressão de PTX3 sobre a progressão dos tumores e angiogênese in vivo será avaliado. Será também avaliado o potencial de PTX3 como biomarcador da progressão e prognóstico analisando por imunohistoquímica a expressão deste marcador em amostras de diferentes tipos de melanomas e sarcomas e buscando correlacionar com o subtipo e grau histológico.